Forskning kring lymfom

Ingrid Glimelius (Uppsala), Joana de Matos Rodrigues (Lund), Anna Nikkarinen (Uppsala)

Mantelcellslymfom är en typ av tumör som utgår från lymfsystemet. Den har ofta dålig prognos och många av patienterna drabbas av återfall. För att undvika att tumörer bildas ska kroppens immunförsvar känna igen och angripa tumörceller innan de gör någon skada. Detta fungerar dock inte alltid och immunförsvaret kan istället bidra till tumörens tillväxt.

I den här studien har vi undersökt vilka immunceller som förekommer i tumörvävnad från mantelcellslymfom och om de kan kopplas till sjukdomsprognos. I ett stort nordiskt samarbete har vi analyserat 282 vävnadsprover från patienter med mantelcellslymfom (varav 25 från UCAN) och tittat på vilka sorters immunceller som förekommer i tumörvävnaden och i vilken mängd. Vi undersökte även hur dessa immunceller hänger ihop med hur ofta patienterna fick återfall och hur länge patienterna levde.

Vi upptäckte att både makrofager och celler som uttrycker immunmarkören PD-L1 är vanligare i mer aggressiva tumörer. Även efter justering för kända riskfaktorer, så som hur snabbväxande tumören är, kunde vi se att dessa celler tillsammans med vissa regulatoriska T-celler kan kopplas till sämre prognos för patienten.

Fynden är intressanta av flera skäl. Dels skulle mätningar av dessa immunceller kunna bidra till en mer träffsäker prognos och därmed bättre val av behandling. Dels kan kunskapen användas i design av framtida studier där man testar olika sorters immunterapi vid mantelcellslymfom.

Relevant publikation:

• Infiltration of CD163-, PD-L1- and FoxP3-positive cells adversely affects outcome in patients with mantle cell lymphoma independent of established risk factors

Josefin Hidman (Västerås), Anders Larsson (Uppsala), Torbjörn Karlsson (Uppsala)

Vid nästan all cancer, även vid lymfkörtelcancer (lymfom), ses kärlnybildning orsakat av tumören, vilket leder till spridning och tillväxt av cancersjukdomen. Kroniska lymfom (så kallade lågmaligna lymfom) är speciella i det att en del patienter kan ha sjukdomen i många år utan att den ger symptom, men hos andra patienter har sjukdomen ett mer aggressivt förlopp, vilket ger symptom och kräver snar behandling med cellgift och/eller strålning.

I detta projekt har vi jämfört halterna av ett antal olika angiogenes (kärlnybildnings)- och inflammations-relaterade proteiner i blodet hos 35 patienter med behandlingskrävande lågmalignt lymfom, 41 patienter med icke-behandlingskrävande lågmalignt lymfom och jämfört med halter hos 62 friska kontrollpersoner. Blodprover från U-CAN användes för analyserna.

Ökade nivåer av proteinet GDF15 som orsakar inflammation och reglerar kärlnybildning, samt av proteinet endostatin som hämmar kärlnybildning sågs hos patienter med behandlingskrävande och icke-behandlingskrävande lågmaligna lymfom, jämfört med hos friska kontroller. Vi såg också ökade nivåer av proteinerna MMP9 och NGAL (även dessa reglerar kärlnybildning) hos lymfompatienterna jämfört med hos friska kontroller.

Våra resultat tyder på att ökad kärlnybildning startar tidigt i utvecklingen av lågmaligna lymfom och det vore av intresse att studera behandling med läkemedel som hämmar kärlnybildning tidigt i sjukdomsförloppet hos patienter med lågmaligna lymfom.

Gunilla Enblad (Uppsala), Charlott Mörth (Uppsala)

Cardiac toxicity is a risk associated with doxorubicin treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Although well-known heart failure biological markers as NTproBNP and Troponins may be helpful, there are limited ways to predict evolving cardiac or cardiovascular toxicity during treatment. New possibilities have arisen with the technology to analyze samples for patterns of proteins associated with cardiovascular disease. The OLINK Proximity Extension Assay is based on such technology.

We aimed to establish the incidence of cardiac and cardiovascular disease in DLBCL patients treated with doxorubicin and analyze whether there are proteins associated with pre-existing or emerging cardiac or cardiovascular disease. In 95 patients, 182 different proteins from OLINK panels, NTproBNP, TroponinI and CRP were assessed prior to, during and after treatment. For comparison, samples from 60 age- and gender- matched controls were obtained.

We observed higher prevalence of cardiovascular disease in patients compared to controls (33% in the DLBCL cohort and 5.0% in the controls). In the DLBCL cohort 23.2% got a new cardiovascular disease. 32.6% died during follow up, 4 out of cardiovascular disease. Two proteins, SPON-1 and IL-1RT1, were related to pre-existing and emerging cardiovascular disease in doxorubicin treated patients. SPON-1 correlated to pre-treatment cardiovascular disease. IL-1RT1 was associated to emerging cardiovascular disease.

If confirmed in larger cohorts, IL-1RT1 may emerge as a biomarker for risk of developing cardiovascular disease in DLBCL.

Heli Vajavaara (Helsinki), Gunilla Enblad (Uppsala), Sirpa Leppa (Helsinki)

CD163 is a marker of alternatively activated M2 type macrophages shed into serum as soluble CD163 (sCD163). Elevated sCD163 levels are associated with poor prognosis in various diseases, including different malignancies. We aimed to assess clinical utility of sCD163 levels in patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).

We measured sCD163 levels prior to and during treatment, and at follow-up in two independent cohorts. First, we included 119 DLBCL patients treated in a Nordic phase II trial with dose-dense immunochemotherapy. Second, we included a population-based cohort of 125 DLBCL patients from the Swedish U-CAN biobank. Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in relation to pre-treatment sCD163 levels were assessed. Samples from five healthy volunteers were used as controls.

Pre-treatment sCD163 levels in the trial cohort were higher in comparison to healthy controls. In both cohorts, sCD163 levels declined significantly in response to therapy. Furthermore, elevated sCD163 levels were predictive of worse outcome in both cohorts. Together, our results demonstrate that pre-treatment sCD163 levels are elevated, decrease in response to therapy and predict unfavorable survival in patients with DLBCL.

Relevant publication:

• Prognostic impact of soluble CD163 in patients with diffuse large B-cell lymphoma