Forskning på kolorektalcancer

Hanna Nyström (Umeå)

Änd- och tjocktarmscancer är fortsatt en av våra vanligaste cancersjukdomar. Var tredje patient drabbas av metastaser i levern och för dessa patienter är möjlighet till att levermetastaserna opereras bort enda chansen till bot. För de patienter som opereras lever cirka 55% efter 5 år vilket är ovanligt för en spridd sjukdom. För de patienter vilkas metastaser inte kan opereras bort kan onkologisk behandling med t.ex kemoterapi bromsa sjukdomen och förlänga livet.

Inom projektet analyserar vi blodprover och vävnadsprover från den bortopererade tumören med flera olika tekniker för att hitta möjliga biomarkörer som kan diagnosticera sjukdomen. Dessa kan kanske i framtiden användas för att följa upp sjukdomen och också hitta markörer som kan förutsäga vilken som kan vara den bästa behandlingen för patienten.

Cirkulerande biomarkörer i blodet och biomarkörer i vävnaden kan användas för att diagnosticera cancern tidigare, samt kan komma att användas för att förutsäga hur det går för patienten och vilken behandling som kan vara den bästa i varje fall. Vi har identifierat ett bindvävsprotein i blodet som tycks kunna diagnosticera metastaser cancer, vidare har vi identifierat biomarkörer i vävnad som tycks förutsäga hur det går för patienterna efter genomgången lever operation (d.v.s) risken för att sjukdomen skall återfalla.

Relevanta publikationer:

• Improved tumour marker sensitivity in detecting colorectal liver metastases by combined type IV collagen and CEA measurement
• Vessel co-option mediates resistance to anti-angiogenic therapy in liver metastases
• Collagen IV-conveyed signals can regulate chemokine production and promote liver metastasis

Ingrid Ljuslinder (Umeå), Maria Wikberg (Umeå)

Cancer i tjock-och ändtarm är den tredje största cancersjukdomen i världen där många människor insjuknar och avlider av sjukdomen varje år. Det är av största vikt att finna metoder för att hitta sjukdomen så tidigt som möjligt. I denna studie mäter vi MiRNA varianter i blod hos patienter innan de insjuknar i sin kolorektalcancer för att se om och när deras värden förändras och kan ge misstanke om att en kolorektalcancer utvecklats.

Vi analyserade med en sk PCR metod miRNA nivåer i plasmaprover före och efter diagnos hos 58 individer samt jämförde med matchade friska kontrollfall. Proverna kom från UCAN kohorten och jämfördes med tidigare lämnade prover från Västerbottens Intervention Program (VIP).

Vi fann att nivåer av flera miRNA varianter skilde sig signifikant mellan friska och sjuka individer. Vi fann också en miRNA variant som tydligt steg flera år innan patienterna hade diagnosticerats med sin kolorektalcancer. Denna studie tillför kunskap kring tänkbara screeningmetoder för att finna patienter med cancer i änd-eller tjocktarm både när cancertumören är utvecklad samt även tidigare innan den ger besvär som gör att patienten söker sjukvård.

Relevant publikation:

• Plasma miRNA can detect colorectal cancer, but how early?

Malin Enblad (Uppsala)

Kolorektalcancer med förekomst av signetringceller eller mucin vid histopatologisk granskning är associerad med peritoneal metastasering, aggressivt förlopp och dålig prognos efter standard kirurgisk och onkologisk behandling. Varför det ser ut så är okänt och tidigare studier har försvårats av små patientpopulationer. Det övergripande målet med detta projekt är därför att genomföra translationella studier på denna undergrupp av kolorektalcancer. Mer specifikt är målet att identifiera kliniska-, histopatologiska-, och molekylärbiologiska egenskaper och korrelera dessa till överlevnad.

Genom att Akademiska sjukhuset är nationellt centra för behandling av peritoneala metastaser med cytoreduktiv kirurgi (CRS) och hyperterm intraperitoneal cytostatika (HIPEC) har vi behandlat ett ovanligt stort antal patienter med signetringcells-/mucinös kolorektalcancer och peritoneala metastaser. Därtill är en stor andel av patienterna inkluderade i U-CAN som systematiskt lagrat tumörvävnad och blod och även hel-genomsekvenserat en stor andel av tumörerna. Initialt planeras klinisk- och histopatologisk karaktärisering av signetringcells-/mucinös kolorektalcancer. Därefter planeras genomsekvensering på primärtumör och peritoneala metastaser. Jämförande analyser planeras med vanligt adenocarcinom och prognostisk betydelse av förändringarna kommer att studeras.

Vi förväntar oss att beskriva en subgrupp av kolorektalcancer med unika kliniska-, histopatologiska-, och molekylärbiologiska egenskaper och detta kan komma att utgöra grunden för anpassade uppföljnings- och behandlingsstrategier för dessa, ofta unga, patienter.

Thyra Löwenmark (Umeå), Sofia Edin (Umeå), Ingrid Ljuslinder (Umeå), Richard Palmqvist (Umeå)

Patienter med tjock- och ändtarmscancer har visats ha en rubbad tarmflora, men många frågor kvarstår fortfarande kring bakteriernas betydelse för tumörens uppkomst och tillväxt. Målet med detta projekt var att studera betydelsen av närvaron av specifika bakterier för immunsvaret mot tumören vid tjock- och ändtarmscancer.

Vi har med hjälp av PCR-teknik analyserat Parvimonas micra och Fusobacterium nucleatum i tumörvävnad från 69 patienter med immunologisk välkaraktäriserad tjock- eller ändtarmscancer för att studera kopplingar av dessa till tumörens egenskaper och immunreaktion.

Genomförda analyser visade på en koppling mellan P. micra, tumörens molekylära bakgrund och ett aktivt immunsvar. Våra fynd visar på ej tidigare beskriven länk mellan P. micra och immunförsvaret vid tjock- och ändtarmscancer. Immunförsvaret i sin tur har en viktig betydelse för patientens prognos. En ökad förståelse för interaktioner mellan tarmfloran och immunförsvaret kan leda till bättre verktyg för att förutsäga patientens prognos och svar på behandling, samt till nya mer skräddarsydda behandlingar.

Relevant publikation:

• Parvimonas micra is associated with tumour immune profiles in molecular subtypes of colorectal cancer

Malin Enblad (Uppsala), Åsa Collin (Uppsala), Joakim Folkesson (Uppsala)

Komplikationer efter kolorektalkirurgi är samma som för övrig större bukkirurgi till exempel blödning, infektion och lungemboli. Specifikt för kolorektalkirurgin är att kirurgin direkt påverkar tarmkanalens anatomi vilket kan leda till allvarliga komplikationer såsom anastomosläckage, vilket i sin tur är associerat med morbiditet på både kort- och lång sikt, samt mortalitet. Syftet med detta projekt är att studera olika patientrelaterade riskfaktorers roll för att drabbas av komplikationer efter kolorektalcancerkirurgi.

Studier på patientrelaterade riskfaktorer, särskilt levnadsvanor försvåras av osäkra riskfaktordata från olika register. I detta projekt kommer istället de patientrelaterade riskfaktorerna att inhämtas från U-CAN-enkäten, där patienterna själva fått fylla i bland annat levnadsvanor. Dessa patientrelaterade faktorer analyseras mot förekomst av komplikation efter kolorektalcancerkirurgi.

Genom att öka kunskapen om preoperativa riskfaktorer kan den preoperativa optimeringen av patienten förbättras och på så sätt minska risken för betydande postoperativ morbiditet och mortalitet.

Carl Herdenberg (Umeå), Håkan Hedman (Umeå)

Kolorektalcancer drabbar varje år cirka 6000 personer i Sverige. Emedan många av dessa patienter botas med kirurgi så kvarstår behandling av metastaserad sjukdom som en klinisk utmaning. Störd och oreglerad signalering av tillväxtfaktorer spelar en viktig roll vid många cancerformer inklusive kolorektalcancer. Vi har upptäckt ett kroppseget protein, LRIG1, som hämmar tillväxtfaktorsignalering och också fungerar som en tumörhämmare av kolorektalcancer hos möss. LRIG1 tillhör en proteinfamilj som även innefattar LRIG2 och LRIG3.

I den här studien vill vi undersöka om uttrycksnivåerna av LRIG-proteinerna är förändrade i kolorektalcancer och om detta har någon betydelse för patientens prognos. Vi kommer att analysera en tissue microarray med tumörprover från drygt 700 kolorektalcancerpatienter med in situ-hybridisering och immunhistokemi.

Om det visar sig att LRIG-proteinernas uttrycksmönster är förändrat i kolorektalcancer och/eller påverkar patienternas prognos så kan det leda till att nya LRIG-baserade behandlingsstrategier utvecklas eller att LRIG-proteinerna kan få en klinisk användning som prognostiska biomarkörer för kolorekatalcancer.

Klas Holmgren (Umeå), Malin Sund (Umeå), Martin Rutegård (Umeå)

Läckage i tarmskarven (anastomosläckage) är en farlig komplikation vid kirurgi för kolorektalcancer. Det vore av stort värde att kunna förutsäga vilka patienter som kan drabbas av detta för att antingen inte göra en anastomos eller överväga skyddande åtgärder.

Vi har samlat blodprover och vävnadsprover från 82 matchade patienter med anastomosläckage respektive ingen komplikation. Vi undersökte proteiner i blodprovet (före kirurgi) som var relaterade till framförallt grad av inflammation och sökte även efter dessa i tumör och normal tarmvävnad.

Vi fann att framförallt patienter med rektalcancer och anastomosläckage hade en förhöjd grad av inflammation före kirurgi, där ett par särskilt aktiva inflammationsrelaterade proteiner effektivt kunde förutsäga läckage. Dessa proteiner kunde dock inte återfinnas vare sig i tumör eller normalvävnad. För koloncancerpatienter kunde vi hitta att det vanliga C-reaktivt protein var förhöjt.

Dessa resultat behöver bekräftas i större studier. Håller de sträck, kan dessa proteiner användas för att bättre välja ut rätt sorts behandling för rätt sorts patienter, där målet är att i möjligaste mån undvika komplikationen anastomosläckage.

Relevant publikation:

• Preoperative biomarkers related to inflammation may identify high-risk anastomoses in colorectal cancer surgery: explorative study