Ett steg närmare diabetesbehandling med stamcellsgenererade betaceller

2022-03-07

Anders Tengholm i laboratorium

Uppsalaforskare har deltagit i att ta fram de hittills mest välutvecklade insulinproducerande betacellerna från stamceller. Professor Anders Tengholm har varit involverad i att leda den svenska sidan av ett internationellt samarbete.

I den välrenommerade tidskriften Nature Biotechnology presenteras nya forskningsframsteg som banar väg för behandling med cellterapi vid typ 1-diabetes. Artikeln beskriver ett svensk-finskt samarbete där forskare vid Uppsala och Helsingfors universitet har tagit fram de hittills mest utvecklade insulinproducerande betacellerna från stamceller. Anders Tengholm är professor vid Institutionen för medicinsk cellbiologi och har tillsammans med professor Sebastian Barg lett det svenska arbetet.

– Artikeln är resultatet av ett långt och omfattande samarbete med många parter inblandade. På fem, sex år har vi gått från mycket ofullständigt utvecklade celler till celler som fungerar förbluffande bra – de har precis lika hög insulinutsöndring som celler från mänskliga organdonatorer. Det har skett en fantastisk utveckling, säger Anders Tengholm.

Betacellerna sitter tillsammans med flera andra celltyper i mikroskopiska organ som kallas Langerhanska öar. Idag kan vissa patienter med svår diabetes behandlas med ö-transplantation men en begränsning är att organdonatorerna är för få. Ett annat problem är att immunsystemet måste hämmas för att inte reagera på de främmande, Langerhanska öarna. Det är här som stamcellgenererade betaceller kan komma att spela en viktig roll; om nya betaceller kan produceras storskaligt i labbmiljö blir celltillgången inte begränsande och genom att utgå från patientens egna stamceller undviks problemen med transplantation av kroppsfrämmande vävnad.

– I framtiden kan man tänka sig att ta en hudcell från diabetespatienten, göra om den till en stamcell och konvertera stamcellen till betaceller och öar som slutligen kan transplanteras tillbaka till patienten. Konverteringen av stamceller till betaceller är dock en komplicerad process som tar ett par månader. Vid bestämda tidpunkter ändras sammansättningen på den näringsvätska som omger cellerna under odlingen. Det rör sig till exempel om tillsats av olika faktorer som stimulerar eller hämmar celltillväxt. Konceptet är väletablerat så de nya framstegen är resultatet av små men viktiga modifieringar av tidigare utarbetade protokoll. Framför allt har vi förändrat de allra sista stegen och samtidigt förlängt odlingstiden, säger Anders Tengholm. 

Mer kunskap om cellernas funktion

Framställning av cellerna har ägt rum i Helsingfors. De finska kollegorna har bland annat också studerat cellernas genuttryck och ämnesomsättning. En liknande cellproduktion har samtidigt etablerats i Uppsala av professor Per-Ola Carlsson och docent Joey Lau Börjesson som båda är medförfattare till artikeln. Anders Tengholm och Sebastian Barg har fokuserat på att kartlägga de nya cellernas funktion.

Anders Tengholm vid mikroskop.
Anders Tengholm är läkare, professor i medicinsk cellbiologi och del av Uppsala diabetescentrums forskarnätverk.

– Uppsala universitet är starkt inom fysiologiområdet som handlar om funktionen hos celler och organ. En så här omfattande kartläggning av stamcellsgenererade betaceller har inte gjorts tidigare. Vi har främst studerat hur cellerna reagerar på stimulering med glukos och de viktigaste stegen som leder till att de frisätter insulin. Min grupp har med avancerade mikroskopitekniker undersökt förändringar av nivåerna av olika budbärarämnen som behövs för att insulinet ska komma ut och jämfört med hur det ser ut i humana celler. Sebastian Barg har undersökt jonkanaler och elektriska strömmar – likt nervceller signalerar betaceller med elektriska impulser. Han har också studerat själva insulinfrisättningsprocessen genom att avbilda de små membranblåsor i cellerna som innehåller insulin, säger Anders Tengholm.

Just den experimentella miljön utgör ett viktigt framtida användningsområde för stamcellsgenererade betaceller då de är lättare att genetiskt förändra än donerade celler. Forskare hoppas att de nya cellerna ska kunna fungera som verktyg för andra studier, men de skiljer sig något åt från sina kroppsegna motsvarigheter.

– I många avseenden är de mycket lika, men vi ser också viktiga skillnader. De nya cellerna verkar generera energi från glukos på ett sätt som skiljer sig från nativa betaceller. Det är faktiskt svårt att förstå hur cellerna kan vara så bra på att frisätta insulin när vissa steg i processen ser ut att vara underutvecklade. Cellerna är alltså ännu inte riktigt ideala som experimentella modeller för humana celler, men vi kan lära oss av skillnaderna och eventuellt upptäcka mekanismer som tidigare förbisetts, säger Anders Tengholm.

Ett steg i rätt riktning

Cellerna har hittills fungerat efter transplantation till försöksdjur. Däremot kvarstår ett antal frågor och utmaningar för att transplantationsbehandlingar med stamcellsgenererade betaceller ska bli aktuella för människor. Först och främst måste cellerna bli säkra för användning. Om det finns kvar omogna celler i öarna skulle de kunna ge upphov till tumörer eller börja producera alltför mycket insulin. Forskare vet heller ännu inte huruvida sjukdomen återkommer efter behandling – typ 1-diabetes anses vara resultatet av en autoimmun process och immunsystemet skulle potentiellt kunna angripa även de nya cellerna.  

– Med andra ord återstår mycket arbete innan det kommer att gå att rutinmässigt behandla patienter. Samarbetet fortsätter med både de finska forskarna och Uppsalakollegerna. Det verkar som att stamcellsgenererade betaceller mognar ytterligare efter att ha transplanterats till möss, och det är något som är angeläget att undersöka. Det är också viktigt att studera betacellernas grannar i de Langerhanska öarna. Det pågår ett intrikat samspel mellan de olika celltyperna, vilket behövs för öarnas normala funktion. Vi vet nästan ingenting om hur den interaktionen ser ut i stamcellsgenererade öar. Även om vi fortfarande har en lång bit kvar inger den nyss publicerade studien förhoppning om att i framtiden kunna behandla diabetes med cellterapi.

Anton Nyström


Senast uppdaterad: 2022-01-03