Ny metod möjliggör tidigare svar i läkemedelsutveckling

14 oktober 2020

Maria Karlgren med en pipett i labbet

Maria Karlgren, forskare i läkemedelsformulering, en ny modell som kan avgöra om en substans interagerar med proteinet BCRP – en viktig transportör av läkemedel.

Med den nobelprisbelönade tekniken CRISPR-Cas9 skapar forskare vid Uppsala universitet nya byggstenar för en effektivare läkemedelsutveckling med färre djurförsök.

Forskare vid Uppsala universitet presenterar i en aktuell studie en viktig pusselbit i arbetet med att effektivisera utvecklingen av framtida läkemedel. I artikeln, publicerad i Journal of Pharmaceutical Sciences, lanserar Maria Karlgren, forskare i läkemedelsformulering, en ny modell som kan avgöra om en substans interagerar med proteinet BCRP – en viktig transportör av läkemedel och som även har en central funktion för interaktion mellan olika läkemedel.

Maria Karlgren är forskare i läkemedelsformulering
Maria Karlgren, forskare i läkemedelsformulering

– Varje läkemedelskandidat måste prövas dels hur de påverkar BCRP:s transportegenskaper, dels vilken inverkan BCRP kommer att ha på läkemedlets distribution i kroppen. Enligt föreskrifter från bland annat den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten ska dessa tester utföras in vitro under läkemedelsutvecklingen. Men de metoder som tidigare funnits tillgängliga har ofta varit svårtolkade. Nu introducerar vi en modell där vi genom att eliminera störande proteinuttryck möjliggör tydliga resultat och att sämre substanser kan väljas bort redan i ett tidigt skede av utvecklingsprocessen.

Minskar behovet av djurförsök

Med sina nya resultat adderar forskargruppen ytterligare en betydelsefull komponent till de två tidigare publicerade arbeten i vilka de introducerat verktyg som redan används vid läkemedelsutveckling över hela världen. Med framgångarna har teamet utöver viktiga vetenskapliga bidrag även medverkat till att minska behovet av djurförsök.

– Det är en central aspekt av vår verksamhet. Vi erhåller viktigt ekonomiskt stöd från bland annat stiftelsen Forska utan Djurförsök, och fick nyligen veta att vi ska tilldelas en internationell utmärkelse för våra innovativa bidrag till att ersätta djurförsök inom vetenskapen. Det är ett besked vi är mycket tacksamma för, då det bekräftar att fler aktörer än läkemedelsföretagen identifierar mervärdet av vårt arbete, säger Maria Karlgren.

Har använt nobelprisbelönad teknik

I samtliga tre studier har forskargruppen använt CRISPR-Cas9, tekniken som möjliggör att med hög precision förändra cellers DNA och som nyligen belönades med 2020 års nobelpris i kemi. Med denna form av gensax har forskarna kunnat klippa bort ett bakgrundsbrus som länge försvårat tolkningen av resultaten från de transport- och interaktionsstudier som görs för nya läkemedelskandidater.

– Vi började arbeta med CRISPR-Cas9 kort efter att tekniken blev tillgänglig. Ursprungligen planerade vi att utnyttja andra tillvägagångssätt, men inspirerades av tanken att se hur långt de nya möjligheterna kunde ta oss. År 2016 publicerade vi vår första artikel där vi utnyttjat CRISPR-Cas9. Idag har vi presenterat en rad unika resultat, och naturligtvis är det roligt att ha varit så tidigt ute.

Väcker stort internationellt intresse

Forskargruppens senaste arbete svarar mot ett sedan länge uttalat behov inom läkemedelsindustrin. De nu publicerade resultaten väcker stort internationellt intresse, och ett företag har redan hunnit implementera metoden i egna studier av läkemedelstransporter. Vid Uppsala Biomedicinska Centrum finns idag infrastrukturen att gå vidare med utvecklingen av motsvarande modeller för andra mänskliga transportproteiner, men härnäst ligger fokus på annat håll.

– Med de byggstenar vi nu skapat har vi lagt grunden till mer komplicerade prediktionsmodeller. De kommer naturligtvis till nytta på olika sätt i vår egen forskning, och närmast planerar vi att undersöka BCRP:s roll i att transportera olika substanser över blod-hjärnbarriären, liksom vilken betydelse interaktion med BCRP har för läkemedelskandidater avsedda för det centrala nervsystemet, säger Maria Karlgren.

Fakta: Tre unika modeller

Med hjälp av CRISPR-Cas9 och traditionell stabil transfektion har tre unika modeller utvecklats från en ursprunglig MDCK-cellinje. I alla tre modeller har bakgrundsuttrycket av cMDR1 eliminerats med hjälp av CRISPR-Cas9.

En modell överuttrycker det mänskliga transportproteinet hMDR1, en annan modell överuttrycker det mänskliga transportproteinet hBCRP. Tillsammans kan modellerna användas för att identifiera läkemedelsinteraktioner och studera transport av nya läkemedelskandidater via transportproteinerna hMDR1 och hBCRP.

Prenumerera på Uppsala universitets nyhetsbrev

Namn
E-postadress