Läs mer

Vår forskning: Lars-Gunnar Larssons forskargrupp

Vår forskning fokuserar på onkproteinet MYC:s funktion och reglering. Vårt mål är att utnyttja denna kunskap för att hitta vägar att direkt eller indirekt hämma MYC i tumörceller.

MYC:s roll under tumörutveckling

MYC är involverad i många cellulära processer, men vi har under senare år blivit intresserade av MYC:s roll i reglering av cellulär senescens, som är en av de viktigaste skyddsmurarna mot tumörutveckling. Vi fann att MYC undertrycker senescens inducerad av onkgener såsom RAS och BRAF, och att detta är en viktig del av samarbetet mellan MYC och dessa faktorer vid onkogen transformation. Vidare fann vi att cellcykelkinaset CDK2 spelar en viktig roll i MYC-medierad suppression av senescens, och att detta kräver fosforylering av MYC på Ser-62 via CDK2. Inhibition av CDK2 med små molekylära inhibitorer inducerade också senescens i MYC-drivna tumörceller i kultur och in vivo i mustumörmodeller.

För att studera hur viktigt senescens-suppression är för tumörutveckling in vivo har vi etablerat konditionella, transgena, immunokompetenta lung- och melanom-tumörmodeller i möss drivna av MYC och BRAFV600E, samt även musmodeller för akut myeloid leukemi (AML) driven av MYC och BCL-XL och för MYCN-drivna neuroblastom. Vi studerar t.ex. vilken inverkan CDK2 depletion/inhibition har på senescens och tumörutveckling i dessa modeller för potentiell “pro-senescens-terapi”.

En viktig aspekt av det senescenta tillståndet i celler är den senescens-associerade sekretoriska fenotypen (SASP), som involverar produktion och sekretion av cytokiner och kemokiner som kommunicerar med både det adaptiva och det medfödda immunsystemet med syftet att eliminera senescenta celler. Vi använder för närvarande lungtumör-, melanom- och neuroblastom-modellsystemen för att dissekera interaktionerna mellan senescenta tumörceller och immunceller med målet att utforska potentiella synergier mellan pro-senescens- och immun-terapier för cancerbehandling.

Målinriktad inaktivering av MYC

Trots det omedelbara behovet att målinriktat inaktivera MYC i cancer har MYC ansetts “icke-drogbart (undrubbable)” på grund av sin inneboende oordnade struktur och avsaknad av enzymatisk aktivitet, och av denna anledning finns det inga specifika MYC-hämmare i kliniskt bruk för cancerbehandling för närvarande. Det finns flera olika sätt att potentiellt hämma MYC direkt eller indirekt. Som nämndes ovan är MYC beroende av interaktioner med olika hjälpfaktorer. Vi har identifierat och karakteriserat flera potenta och selektiva små molekylära inhibitorer av interaktionen mellan MYC och dess obligatoriska hjälpfaktor MAX. Dessa molekyler binder direkt till MYC och inhiberar MYC-beroende genreglering, tumörcell-tillväxt och tumörutveckling in vivo i musmodeller, men dödar inte normala celler. Förbättrade varianter av dessa molekyler är just nu under utveckling. De protein-interaktions-assay-system vi har utvecklat kan också användas till att identifiera inhibitorer till andra MYC/hjälpfaktor-interaktioner. Det långsiktiga målet med detta arbete är att utveckla kliniskt verksamma nya läkemedel för cancerbehandling.