Immunterapi och PET-diagnostik vid neurodegenerativa sjukdomar

Vid Alzheimers sjukdom aggregerar proteinet amyloid-β (Aβ) och bildar olösliga ansamlingar i hjärnan som ofta kallas plack. Flera studier tyder dock på att Aβ-aggregat som är mindre än plack och fortfarande lösliga kan vara mer skadliga för hjärnan än Aβ-placken. T.ex. tror vi idag att aggregering av Aβ aktiverar hjärnans immunceller vilket kan leda till utspridd och kronisk neuroinflammation. Aggregerade former av Aβ och molekyler involverade i den neuroinflammatoriska kaskaden är därför viktiga mål för såväl diagnostik som behandling.

Design av antikroppar som tar sig över blod-hjärnbarriären

Vår forskning bygger till stor del på antikroppar som specifikt binder till olika former av Aβ, eller andra proteiner som är relaterade till olika sjukdomsprocesser i hjärnan. Ett viktigt fokus för oss är att få antikropparna att ta sig över blod-hjärnbarriären, som i vanliga fall utgör ett hinder för stora molekyler såsom antikroppar. Vi modifierar därför ofta antikropparna så att de även binder till transferrinreceptorn (TfR), som finns uttryckt på blod-hjärnbarriärens endotelceller – dessa antikroppar blir då bispecifika. TfRs endogena funktion är att transportera järn till hjärnan, men vi använder receptorn som en transportväg för antikroppar in till hjärnan. För att optimera antikropparnas farmakokinetik, distribution och funktion designar vi bispecifika antikroppar av olika format och storlek. Antikropparna kan även förses med andra typer av modifikationer för att påverka interaktioner med andra molekyler i hjärnan eller för att möjliggöra detektion av antikropparna.

Schematisk bild av TfR-medierad transcytos och antikroppsformat som vi använder.

Schematisk bild av TfR-medierad transcytos. Den bispecifika antikroppen binder till TfR, vilket bidrar till aktiv transport över blod-hjärnbarriären och in i hjärnan, där den kan binda till sin målmolekyl, t ex Aβ-aggregat. Till höger bispecifika antikroppar av olika format och storlek.

Immunterapi med nästa generations antikroppar

Under de senaste åren har kliniska studier i Alzheimerpatienter visat att antikroppar som minskar Aβ-nivåerna i hjärnan ger ett långsammare sjukdomsförlopp. En sådan antikropp är antikroppen lecanemab/mAb158 som utvecklades i vår grupp. Studier visar tydligt att de kliniska effekterna är bättre om mer antikropp når hjärnan. Samtidigt är det svårt att ge alltför stora doser antikropp eftersom det är dyrt och dessutom kan ge biverkningar. Därför studerar vi bispecifika antikroppar som uppvisar ökat hjärnupptag genom aktiv transport med TfR över blod-hjärnbarriären och vilka egenskaper de behöver ha för att kunna användas för effektivare behandling. Vi studerar särskilt de molekylära mekanismerna bakom antikropparnas effekt, t.ex. deras förmåga att aktivera hjärnans immunceller så att dessa kan eliminera de aggregerade proteinerna.

Antikroppars upptag och utbredning i hjärnan. Den bispecifika antikroppen uppvisar ett betydligt högre upptag i hjärnan än den ”vanliga” antikroppen. Dessutom fördelar den sig jämnt över hela hjärnan och når alla områden där den kan interagera med sin målmolekyl, t ex Aβ-aggregat, här illustrerat med autoradiografi som visar utbredning av radiomärkta antikroppar i jämförelse med immunfärgning av Aβ-patologi i hjärnan.

PET-baserad diagnostik

När nya terapier nu blir tillgängliga för Alzheimers sjukdom kommer behovet av diagnostik att bli allt viktigare för att identifiera patienter tidigt och för att välja rätt behandling för den individuelle patienten. Den medicinska avbildningstekniken positronemissionstomografi (PET) kan användas för att ställa diagnos vid Alzheimers sjukdom. Idag finns det flera PET-radioligander som först och främst binder till proteinstrukturer som är typiska för ”kärnan” i placken. Denna typ av PET-diagnostik ger upphov till PET-bilder som mycket tydligt visar om en person har den för Alzheimers sjukdom karakteristiska Aβ-patologin i hjärnan eller inte. De nya immunterapierna är dock inte designade för att binda enbart Aβ i plackens kärna, utan också till andra former av aggregat, som utgör en stor och viktig del av den Aβ-patologi som orsakar Alzheimers sjukdom. Därför vill vi utveckla immunoPET-diagnostik som är baserad på antikroppar som kan detektera olika typer av Aβ-aggregat, och som därmed också matchar de nya terapierna bättre. Vi har som första forskargrupp någonsin visat att man kan använda bispecifika antikroppar, baserade på de terapeutiska antikropparna, som PET-radioligander för att avbilda Aβ-aggregat i hjärnan. Vi undersöker också om bispecifika antikroppar kan användas för att med PET-avbilda andra sjukdomsrelaterade protein i hjärnan, t.ex. proteiner som är kopplade till neuroinflammation.

Bild från PET-studie med en bispecifik, radiomärkt antikropp

PET-studie med en bispecifik, radiomärkt antikropp som visualiserar utvecklingen av Aβ-patologi med ökande ålder i Alzheimer-transgena möss. Vi har även gjort studier som visar att vi kan mäta effekter av Aβ-reducerande behandlingar med hjälp av radioaktiva antikroppar.

Vi använder också etablerade och nya PET-radioligander för att studera andra förändringar i hjärnan under pågående sjukdom med ett särskilt intresse för studier av hur hjärnans nervceller kommunicerar med varandra och hur denna kommunikation försämras vid neurodegenerativa sjukdomar, men även vid vanligt åldrande.