Lipidbaserade nanopartiklar

Lipidbaserade nanopartiklar för läkemedelsleverans

Liposomer, kanske enklast beskrivna som ihåliga fettpartiklar byggda av slutna lipidbilager, har under de senaste tre decennierna funnit viktiga medicinska och farmaceutiska tillämpningar. Deras unika arkitektur, som tillåter upplösning av hydrofoba, hydrofila såväl som amfifila föreningar, tillsammans med det faktum att de lätt kan konstrueras från biokompatibla molekyler, gör liposomer mycket attraktiva som vehiklar för läkemedelstillförsel. Flera liposomala läkemedelsformuleringar är idag i sent stadium av kliniska prövningar eller redan på marknaden. Dessutom har liposomer och andra närbesläktade lipidstrukturer visat lovande resultat som artificiella självmonterande vektorer för gentransfektion.

Trots de uppmuntrande resultaten som hittills erhållits med liposomer finns det utrymme för förbättringar innan liposomer helt uppfyller uppgiften att vara säkra, effektiva och specifika bärare för gen- och läkemedelsleverans. Hittills har utformningen av framgångsrika lipidbaserade leveranssystem till stor del baserats på empiriska erfarenheter. Systematiska fysikalisk-kemiska undersökningar av struktur och stabilitet hjälper inte bara till att påskynda utvecklingen av nya och förbättrade formuleringar, utan kan också hjälpa till att förstå de komplexa mekanismer som styr interaktionen mellan lipidbärarna och de levande cellerna.

Liposomer är ihåliga sfärer byggda av självstängda dubbelskikt

Sedan slutet av 90-talet har vi ägnat en betydande del av vår forskningsverksamhet till projekt som syftar till att utveckla nya eller förbättrade strategier för läkemedelsleverans. Många av projekten genomförs i nationellt, eller internationellt, samarbete med farmaceutiskt/medicinskt inriktade forskargrupper. Huvuddelen av arbetet har gällt lipidbärare avsedda för administrering via parenteral väg och vår verksamhet har främst varit inriktad på utveckling av liposomer för nuklid- och kemoterapi av cancer.

Liposomer laddade med det kemoterapeutiska medlet doxorubicin.

Ett multidisciplinärt projekt som syftar till att utveckla en ny strategi för radionuklidbehandling av spridd cancer förtjänar särskild uppmärksamhet. Vi har under några år utforskat ett nytt koncept för riktad nuklidterapi. Konceptet, som utnyttjar liposomala bärare i kombination med en dubbelriktad princip, syftar till leverans av stora mängder kortdistansradionuklider till DNA i tumörcellernas kärna. Med hjälp av aktiva laddningsprocedurer har vi utvecklat protokoll för att fylla liposomerna med höga koncentrationer av nuklidbärande molekyler.

Schematisk bild som visar målinriktning i två steg med nuklisompartiklar.

Inriktning av de nuklidfyllda liposomerna (nuklisomerna) till specifika celler åstadkoms genom att koppla biomolekyler, såsom små proteiner, antikroppsfragment eller syntetiska ligander, till ytan av liposomerna. För att uppnå internalisering av de läkemedelsladdade liposomerna är biomolekylen, eller liganden, riktad mot receptorer med endocytotisk förmåga. Det andra steget i målsökningsprocessen involverar riktningen av nukliderne till cellkärnan. Detta är avgörande eftersom för nuklidterapi är kärn-DNA det kritiska målet och allvarlig skada på DNA är nödvändig för att döda cellen. Vår strategi är att uppnå nukleär lokalisering genom att koppla nukliderna till ämnen med hög affinitet för DNA.

Ibland är liposomer inte de mest lämpliga bärarna för läkemedelstillförsel. Till exempel, vid transport av hydrofoba läkemedel blir den vattenhaltiga kärnan av liposomen onödig. Vi har funnit att en annan typ av lipidbaserade nanopartiklar, kallade lipodiska, utgör ett mycket intressant alternativ till liposomer för formulering och leverans av hydrofoba, såväl som amfifila läkemedel. I motsats till de sfäriska, ihåliga liposomerna består lipodiskarna av ett platt, cirkulärt dubbelskikt stabiliserat med en kant av PEG-lipider.

Pågående projekt inkluderar utredning och utvärdering av lipodiskarna som bärare för svårlösliga läkemedel, samt för vissa protein/peptidläkemedel. Till exempel studeras användningen av lipodiskar för leverans av peptider med antitumorala och antimikrobiella effekter. Vi har funnit att peptider bundna till lipodiskarna är mycket effektivt skyddade mot enzymatisk nedbrytning. Vidare möjliggör formulering i lipodiskar en långsam och förlängd frisättning av peptiderna, vilket i sin tur kan förlänga den terapeutiska effekten.

Amfifila a-heliska peptider binder företrädesvis till kanten av lipodisken.

Den plana strukturen och goda stabiliteten hos lipodiskarna öppnar upp för deras användning även som modellmembran i studien av läkemedel-membran-interaktion. Mycket lovande resultat har nyligen erhållits i studier där liposomer ersatts av lipodisks i läkemedelsfördelningsstudier. På grund av deras strukturella likhet med biologiska membran har fosfolipidliposomer använts i stor utsträckning som modellmembran och under de senaste tio åren har flera liposombaserade metoder för bestämning av läkemedelsfördelning utvecklats och testats. Den självstängda och ofta multilamellära naturen hos konventionella liposomer kan emellertid komplicera utvärderingen av experimentdata. Vidare, eftersom fosfolipidliposomer inte representerar termodynamiskt stabila utan endast kinetiskt fångade strukturer tenderar de att aggregera och smälta samman med tiden. Genom att ersätta liposomerna med lipodiskar kan båda dessa problem undvikas.