Karin Forsberg Nilsson – Mekanismer för uppkomst och spridning av hjärntumörer

Vi forskar om hjärntumörer för att hitta nya behandlingar.

När stamceller i hjärnan får genskador (mutationer) kan det orska onormal celltillväxt och leda till tumörer. Glioblastom (GBM) är den vanligaste formen av elakartad hjärntumör hos vuxna, med mycket dåligt prognos. Hos barn är medulloblastom (MB) den vanligaste elakartade hjärntumören och även om prognosen har blivit bättre kan inte alla botas.

Framsteg inom forskningen ligger till grund för all behandling av cancer. För att fler patienter ska botas och färre behöva leva med biverkningar av den behandling de genomgått, krävs grundforskning och patientnära forskning i nära samverkan. Drivkraften bakom vår forskning är att den kunskap vi tar fram ska omvandlas till behandlingsmöjligheter. Våra forskningsprojekt är grundforskningsprojekt som har klinisk anknytning genom att vi samverkar med kliniska kompetenser och baserar många studier på kliniska material från biobanker och patientdata.

Målet med vår forskning är att våra resultat ska kunna användas för att stoppa hjärntumörcellers tillväxt och spridning. Forskningsresultaten hjälper också till att förstå hur hjärntumörer uppkommer.

Teckningar av olika sorters nervceller, dna, hjärntumörceller och en hjärna, som illustrerar hur hjärntumörer uppstår genom mutationer i hjärnceller.

Mutationer i hjärnans stamceller kan ge upphov till hjärntumörer. Stamceller i hjärnan mognar normalt till nervceller, astrocyter och oligodendrocyter. Om mutationer som leder till felaktig tillväxtkontroll ansamlas i stamcellerna kan det leda till uppkomst av hjärntumörer.

Hjärntumörer drivs av många mutationer

De genetiska förändringarna i hjärntumörer är inte helt kartlagda och vår forskning går ut på att hitta genvarianter som driver tumöruppkomst eller progression. Vi har tagit fram en ny metod för att hitta mutationer i hjärntumörer. Många studier har utforskat de 1.5% procent av människans DNA som ger upphov till proteiner, men mindre är känt om resten av arvsmassan. I cancer uppstår alltså 98% av mutationerna i de delar som är minst studerade och att skilja de mutationer som driver cancern från de som saknar betydelse är svårt. För att få en heltäckande bild av vilka mutationer som är viktiga har vi specifikt letat efter konserverade positioner i arvsmassan.

Schematisk bild över sekvensering av hjärntumörer med en teckning av en hjärna, en dator och en dna-spiral

Helgenomsekvensning av elakartade hjärntumörer. Vi sekvensar hela cancergenomet hos hjärntumörpatiener och jämför tumörens arvsmassa med den från patientens normala celler. På så sätt kan vi kartlägga alla mutationer i tumören och sålla fram de som är viktiga för sjukdomen. Grafik: L Gaffney.

Hypotesen är att DNA-sekvenser som i däggdjur förblivit oförändrade genom miljontals år av evolution har viktiga funktioner. Vi samkör mutationer från patienter med MB eller GBM med informationen om hur väl varje enskild position i arvsmassan bevarats. Mutationer i positioner som knappt förändrats antas ha störst betydelse. Därmed kan vi sortera fram de viktigaste mutationerna på ett sätt som annars inte vore möjligt, för att i nästa steg testa deras funktion. Vi har kunnat visa att mutationer vi sållat fram påverkar odlade cancercellers tillväxt och motståndskraft mot läkemedel. Det nya sättet att analysera mutationer skulle därmed kunna ge indikationer på individanpassade läkemedel, s.k. precisionsmedicin.

Cancerforskning behöver relevanta cellmodeller och tillsammans med andra forskargrupper i forskningsprogrammet Neuroonkologi och neurodegeneration har vi skapat en storskalig cellbank av mycket välkarakteriserade cancerstamceller från GBM-patienter som donerat tumörvävnad (www.hgcc.se).

Mikroskopibilder på odlade hjärntumörceller färgade i grönt och blått

Exempel på GBM-celler från patienters tumörer odlade under samma förhållanden som stamceller från hjärnan. Dessa celler bibehåller viktiga egenskaper från tumören och gör dem till utmärkta modeller för att studera sjukdomen. Cellernas cytoskelett (aktin) har färgats grönt med phalloidin och cellkärnorna är blå (DAPI-färg). Foto: G Wicher

Tumörmikromiljön i hjärntumörer

Ett stort kliniskt problem är hjärntumörcellers invasivitet, det vill säga att de tränger in i omkringliggande normal hjärnvävnad. Om vi bättre förstår hur tumörcellerna infiltrerar hjärnan kan vi hitta vägar att stoppa det. Sammansättningen av molekyler runt cellerna i vår hjärna består till stor del av proteoglykaner (proteiner med påkopplade kolhydratkedjor). Omsättningen av dessa regleras av komplicerade biokemiska processer som innefattar många enzymatiska steg.

Vi undersöker hur en störd balans mellan uppbyggnad och nedbrytning av proteoglykaner kan påverka cancerns tillväxt. Vi har funnit att ett enzym som bryter ner proteoglykaner är av stor betydelse för hjärntumörers aggressivitet. Vi utvecklar nu detta fynd i cancercellkulturer från hjärntumörer och i musmodeller, i syfte att verifiera om detta enzym är ett tänkbar terapeutiskt mål för cancerbehandling.

Teckningar av heparanas-enzymet som bryter ner heparansulfatproteoglykaner, celler som delar sig och undviker celldöd, celler som bildar blodkärl samt en hjärna där tumörceller invaderar

Överuttryck av heparanase, enzymet som bryter ner heparansulfatproteoglykaner, aktiverar flera signalvägar av betydelse för tumörtillväxt och tumörprogression. Heparanase gör så att hjärntumörceller tillväxer snabbare, det motverkar celldöd, ökar blodkärlsinväxten i tumören, samt stimulerar cancercellers motilitet och invasiva förmåga.

Tumör-driven inflammation i hjärnan

Ett annat problem med dessa tumörer är infiltration av immunceller i tumörmikromiljön vilket bidrar till tumörtillväxten och cancerns motståndskraft mot behandling. Elakartade hjärntumörer kan genom sitt snabba växtsätt betraktas som skador i hjärnan. Tumör-driven neuroinflammation bidrar till resistens mot cancerläkemedel och vi studerar därför hjärnans inflammatoriska svar på cancer.

Vår hypotes är att den syrefattiga miljön runt en växande cancer uppfattas som en vävnadsskada vilket utlöser försvarsmekanismer. Vi undersöker om ämnen som vi tidigare funnit påverkar inflammation i hjärnan vid hjärnskada, också kan vara verksamma i GBM. Den kunskapen skulle i så fall kunna användas för att förhindra tumören drar nytta av inflammatoriska processer.

Mikroskopibild av en mushjärna med hjärntumör där olika celler har olika färg.

Hjärntumörer infiltreras av immunceller. Bilden visar en mushjärna med hjärntumör (gliom) i den ena hjärnhalvan. Två typer av immunceller, mikroglia och makrofager (röd färg för CD11b) har infiltrerat tumören som visas med grönt (green fluorescent protein) Cellkärnor är färgade blå (DAPI) för att ge en överskådlig bild av tumörens omgvining. Foto: G Wicher.