Samverkan mellan nerv- och immunsystem vid långvarig smärta

För att vi som individer ska kunna fatta rätt beslut och skydda oss från fara behöver vi kontinuerligt få information om vad som händer i vår omgivning, men också vad som sker inuti vår kropp, dvs vårt hälsotillstånd. Denna information får vi genom ett ständigt samspel mellan vårt nervsystem och vårt immun­system. De båda systemen kommunicerar genom frisättning av signal­substanser, t.ex. olika sorters cytokiner. Dessa exempelvis vid smärta, stress, inflammation och infektion. De kan påverka känsligheten i smärt­banorna och har också immun­reglerande funktioner, exempelvis kan de aktivera immuno­kompetenta celler i det centrala nerv­systemet, s.k. gliaceller. Aktiverade gliaceller frisätter i sin tur cytokiner som i djurstudier visat sig kunna ge upphov till en ökad smärt­känslighet och en minskad smärt­lindrande effekt av opioider (s.k. opioidtolerans). Gliacells­aktivering tros också förklara den trötthet och sjukdoms­känsla som många upplever i samband med infektioner eller vid långvariga smärt­tillstånd. Forskargruppen har tidigare dokumenterat förhöjda koncentrationer av cytokiner i ryggmärgs­vätskan hos patienter med fibromyalgi, rygg­smärta, artros och reumatoid artrit (ledgångs­reumatism), men gruppen ser att cytokin­mönstren skiljer sig åt beroende på vilken typ av smärta patienterna har. Dessutom kunde forskargruppen med hjälp av positron­emissionstomografi (PET) påvisa gliacells­aktivering hos patienter med fibromyalgi av ett slag som skilde sig från våra fynd hos patienter med reumatoid artrit, talande för olika typer av gliacells­aktivering vid dessa tillstånd. Samman­taget talar fynden för att olika smärt­tillstånd är associerade med specifika avvikelser i cytokinmönster och skilda typer av gliacells­aktivering. Denna aktuella forskning handlar om att förstå sambandet mellan cytokiner i centrala nervsystemet, blodet och olika sjukdoms­mekanismer vid långvariga smärt­tillstånd, exempelvis fibromyalgi, artros och långvarig rygg­smärta (se även ”Neuroimmun signalering över blod-hjärn-barriären vid långvarig smärta”, Alexander Rosenström).

Ett annat exempel på samverkan mellan nerv- och immun­system vid långvarig smärta utgörs av auto­immunitet. Forskargruppen har nyligen påvisat att ca 50 % av fibromyalgi­patienter har anti­kroppar som binder till kroppsegna vävnader, s.k. autoreaktiva antikroppar, talande för att fibromyalgi kan vara en autoimmun sjukdom. Mängden av dessa antikroppar är relaterad till fibromyalgi­symtomens svårighets­grad vilket talar för att de kan vara relevanta för smärt­utvecklingen. Resultaten är helt nya och har rönt stort internationellt intresse. I gruppens pågående studier studeras hur dessa antikroppar (s.k. ”FM IgG”) relaterar till symtom och sjukdoms­mekanismer vid fibromyalgi. Forskargruppen analyserar sambandet mellan koncentrationen av FM IgG hos enskilda fibromylagipatienter och a) symtomens svårighets­grad, b) koncentrationerna av cytokiner, fetter och metaboliter i blod och ryggmärgsvätska, c) förändrad uppbyggnad eller funktion av ”smärtnerver” och d) genom­släpplighet av blod-hjärnbarriären. Dessutom undersöker de om patienter med fibromyalgi har en avvikande antikropps­produktion i det centrala nervsystemet. Målet är att kunna utveckla objektiva diagnos­metoder och individualiserad behandling vid fibromyalgi, vilket skulle öppna upp möjligheter att använda befintliga immunomodulerande behandlingar. Slutligen skulle utveckling av biologiska läkemedel mot FM underlättas, i analogi med de stora framgångar som rönts inom reumatologi och neurologi.

Det övergripande syftet för alla våra projekt är att öka förståelsen för hur samverkan mellan nerv- och immun­system leder till smärt­utveckling och omsätta kunskapen till bättre behandlingsmöjligheter.

Projekten är ett samarbete mellan institutionen för kirurgiska vetenskaper och institutionen för medicinska vetenskaper, Uppsala universitet, institutionen för klinisk neurovetenskap och institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet, Stockholm, Smärtcentrum och Reumatologiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Rehabiliteringsmedicinska universitetskliniken, Danderyds sjukhus och Stockholm Spine Center, Stockholm.

Kontaktperson: Eva Kosek

Neuroimmun signalering över blod-hjärn-barriären vid långvarig smärta

Vi kan med förhållandevis stor säkerhet säga att långvariga smärttillstånd förändrar hjärnans tolkning av inkommande signaler, och att uttrycket av proteiner i såväl ryggmärgsvätska som serum förändras. Däremot har vi flera kunskapsluckor i hur och varför denna tolkning påverkas i patofysiologiska termer, och huruvida det finns en koppling mellan den förändrade immuna miljön och hjärnans tolkning av inkommande signaler. Dessa frågeställningar är, bland andra, i centrum för modern smärtforskning. Strävan efter att på olika sätt utreda interaktionen mellan dessa två observationer involverar bl.a. undersökning och kartläggning av nervsystemets och immunsystemets funktioner och hur de påverkar olika aspekter av patientens smärtsjukdom. Alexander Rosenströms doktorandprojekt, under handledning av professor Eva Kosek och docent Kim Kultima, fokuserar på perifera och centrala sjukdomsmekanismer vid olika muskuloskeletala smärttillstånd, och samspelet mellan dem.

Nervsystemet och immunsystemet i kroppen har en kontinuerlig kommunikation för att monitorera vad som händer i och utanför kroppen, och svara på ett adekvat sätt mot fara. Detta ses vid exempelvis inflammation, infektion, stress eller smärta, då nervceller i det drabbade området reagerar på den mixtur av cytokiner och kemokiner som immunceller i området frisätter, och gör hjärnan varse om ett hot mot kroppen. Förutsättningen för dessa två system att interagera baseras på att både nerv- och immunceller uttrycker receptorer för ämnen som frisätts av respektive celltyp. Däremot är möjligheten för det perifera, systemiska immunsvaret att påverka centrala nervsystemet begränsad på grund av blod-hjärnbarriären (BBB), vilket innebär att vi får en compartmentalisering: perifera immunceller påverkar perifera nerver, medan centrala immunkompetenta celler såsom astrocyter och mikroglia påverkar nervceller i centrala nervsystemet. Kommunikationen mellan dessa system sker därför på flera nivåer:

1. mellan immun- och nervceller i olika perifera vävnader samt i dorsalrotsganglierna där de perifera nervcellernas cellkroppar är lokaliserade (nr 1-2 i bilden),
2. över blod-hjärnbarriären (nr 3 i bilden),
3. i centrala nervsystemet s.k. central neuroimmun interaktion (nr 4 i bilden).