Oral läkemedeltillförsel

Andra projekt inkluderar användning av Computational Fluid Dynamics (CFD) i syfte att skapa en tarmmodell inklusive motilitets-aspekter (peristaltik och segmentering) för ökad kunskap om dess roll för samlokalisering av hjälpämnen (permeationsförstärkare) och läkemedel (makromolekyler som insulin) vid oral tillförsel (Naranjani et al., Int. J. Biol., 2023) (arbetet exemplifieras i figur 1). Detta arbete har utvecklats i samverkan med vår tidigare gästprofessor James Brasseur som 2020-2023 hade en anställning på 20 % hos SweDeliver.

CFD-arbetet utförs av doktorand Benyamin Naranjani, som just nu kompletterar sin kunskap om CFD-modellering med AI inom ramarna för ett samarbete med AstraZeneca. Bänkbaserad forskning och utveckling av en effektiv och fysiologiskt prediktiv in vitro modell är alltjämt ett viktigt steg inom läkemedelstillförsel. Mag-tarmkanalen är en mycket komplex miljö med många faktorer att beakta under utveckling av nya läkemedelsformuleringar.

Som komplement till MD- och CFD-modelleringsinsatser har vi utvecklat in vitro modeller i syfte att öka vår kunskap om läkemedelsupplösning, löslighet och diffusion i tjocktarmsslem med det övergripande målet att bättre förstå slembarriärens roll vid absorption från tjocktarmen. Artificiellt slem som efterliknar tjocktarmsslem hos större prekliniska arter som används i absorptionsstudier (hund och gris) har utvecklats av forskare Ilse Dubbelboer och doktorander Vicky Barmpatsalou och Marco Tjakra (Barmpatsalou et al., Eur. J. Pharm. Sci., 2023. Barmpatsalou et al., Eur J. Pharm., 2024).

I takt med att livsstilssjukdomar som ulcerös kolit och Crohns sjukdom ökar globalt är lokal behandling av tjocktarmen av stort intresse. Tjakra fortsätter därför detta arbete med utveckling av artificiellt slem som liknar tjocktarmsslem i den friska och sjuka tjocktarmen. Tillsammans med sin doktorandkollega Mingjun Wu utvecklar Tjakra just nu en in vitro upplösningsmetod för studier av slembarriärens betydelse för läkemedelsfrisättning. Den fysiska modell som används i dessa studier undersöks för närvarande för patenterbarhet. Tjakra kombinerar även denna arbetsfysiologibaserade farmakokinetik (PBPK) och förbereder en utstationering vid MSD (USA) för att förkovra sina färdigheter i enlighet med de planer som ingår i EU-ETN Colotan ,som även är huvudfinansiär för projektet.

I likhet med Tjakra har doktorand Rebekkah Hammar vid EU-ETN Colotan och SweDeliver studerat inverkan av intra- och extracellulära fria läkemedelskoncentrationer i mänsklig tarm på lokal och systemisk läkemedelsexponering (Hammar et al., Eur. J. Pharm. Sci ., 2023). Hammars forskning fokuserar på optimering av en organoid modell av tjocktarmen, så kallad colonoids. Hammar har utvecklat dessa för att presentera organoiderna i den " apical-out"-formen på ett robust sätt, vilket möjliggör rationella studier av upptag i tjocktarm i småskaligt format av mer vävnadsliknande cellsystem än de som för närvarande används (t ex. cellmonoskikt). Under utstationering vid AstraZeneca kombinerar Hammar sina kunskaper inom cellbiologi med studier av mikrobiomet i syfte att att förstå i vilken utsträckning läkemedel absorberas och påverkar de mikrobiom som finns naturligt i tjocktarmen.

Förutom utveckling av in vitro modeller studerar vi olika formuleringsstrategier – inklusive lipidbaserade nanoemulsioner laddade med peptider. Nedbrytningen av lipider och deras effekt av peptidernas stabilitet och genomträngning är utvecklade av post doc Ann-Christin Jacobsen och utforskas för närvarande i en kombinerad matsmältnings-absorptionsanalys av post doc Hannah Pohlit (Jacobsen et al., Drug Deliv. Transl. Res., 2022).

Utveckling av en generisk plattform för läkemedelstillförsel i nanostorlek utförs av doktorand Xiguo He och docent Madlen Hubert, som just nu fokuserar på konstruktion av nanopartiklar och att ladda flytande kristallina nanopartiklar med antibiotika. De studerar också antibiotikans effekt på mikrobiomet i avsikt att minska biverkningar i tarmen genom effektiv inkapsling och ökat upptag av nanopartiklar av enterocyterna. De intestinala kolloidala strukturerna och deras inverkan på självaggregering av lipidbaserade formuleringar studeras av doktorand Shahina Akter. med olika screeningtekniker, inklusive SAXS kombinerat med MD-simuleringar.

Arbetspaket Oral Läkemedelstillförsel har etablerat avancerade in vivo modeller för studier av makromolekylära läkemedels molekylära egenskaper i syfte att stödja valet av lämpliga permeationsförstärkare för förbättrad oral absorption. Arbetet är utfört i laboratorier och toppmoderna djuranläggningar vid AstraZenec. Dessa studier leddes av doktorand Staffan Berg som etablerat en ny modell för instillation av råtta och en absorptionsmodell för gristarm på AstraZeneca som resultat av hans doktorandstudier vid SweDeliver (Berg et al., Mol. Pharm., 2021; Berg et al., J. Contr. Release, 2023).

Berg fokuserade på samlokaliseringsstudier av läkemedels- och permeationsförstärkare, medan doktorand Prosper Emeh, som fortsätter arbetet, för närvarande utökar vår kunskap om fysikalisk-kemiska egenskaper och dess roll i valet av permeationsförstärkare. Emeh kombinerar också in vitro och in vivo arbete, för att identifiera hur man väljer en lämplig modell för frågan som ställs kring makromolekylär intestinal absorption (Emeh et al., Mol. Pharm., 2023)

SweDelivers arbetspaket Oral Läkemedelstillförsel har sammantaget med framgång utökat forskningen och teamet med andra finansieringskällor, inklusive intern finansiering från Uppsala universitet (Uppsala Antiobiotic Center,. He), Swedish Neutron Education for Science and Society (SWEDNESS; Akter) och EU-ETN Colotan (Tjakra, Hammar). Dock deltar SweDelivers samtliga arbetspaket aktivt i ansökningar om finansiering från andra källor i syfte att ytterligare stödja det pågående arbetet.

Ledare för arbetspaketet