Carl-Henric Heldins forskargrupp

Mekanismer som styr tillväxt och migration av normala och maligna celler

Cancerceller kännetecknas av störningar av de signaleringsvägar i cellen som styr tillväxt, överlevnad, differentiering och migration. Vår målsättning är att kartlägga dessa signalvägar och hur störning av dessa driver cancerutveckling.

Vi studerar ”platelet-derived growth factor” (PDGF), som är en potent tillväxtfaktor för bindvävsceller, och ”transforming growth factor-b” (TGFb), som hämmar tillväxten av de flesta celltyper. PDGF är en familj av dimerer av A-, B-, C- och D-polypeptider, som utövar sina effekter på celler genom att binda till a- och b-tyrosinkinas-receptorer. Ligand-bindning leder till dimerisering av receptorerna, vilket möjliggör auto-fosforylering av receptorerna på specifika tyrosinrester, vilket i sin tur aktiverar specifika intracellulära signalkedjor. TGFb är prototypen i en stor familj av cytokiner. Medlemmarna i denna familj verkar genom att binda till komplex av typ I och typ II receptorer som är utrustade med serin/threonin-kinasaktivitet, och har viktiga funktioner under fosterutvecklingen. TGFb stimulering aktiverar signalering via SMAD-molekyler och vissa andra signalvägar. I normala celler hämmar TGFb tillväxt, inducerar programmerad celldöd, och stimulerar syntes av matrix-molekyler. TGFb förhindrar därför utveckling av cancer i tidigt skede. Emellertid stimulerar TGFb cancerutveckling i senare skeden, genom att inducera epitelial-mesenkymal transition (EMT) som gör tumörceller mer invasiva och gynnar metastasering. Dessutom hämmar TGFb immunsystemet, och stimulerar angiogenes och omvandlingen till cancer-associerade fibroblaster, vilket också bidrar till tumörutvecklingen.

Vi försöker kartlägga de molekylära mekanismer med vilka PDGF och TGFb reglerar cellers tillväxt, migration, differentiering och överlevnad, och om och hur dessa signalvägar är störda i cancerceller. Vi förväntar oss att upptäcka mekanismer som gör det möjligt att utveckla hämmare av de pro-tumorigena signalvägarna. Sådana hämmare kommer att testas i mus-modeller, och deras möjliga kliniska användning för behandling av cancerpatienter, kommer att undersökas.