Lena Kjelléns forskargrupp
Cellyte-proteoglykanerna syndecan och glypican och matrix-proteoglykanen perlecan innehåller alla heparansulfatkedjor med hög-sulfaterde domäner (“röda” NS-domains), icke-sulfaterade domäner (“blå”NA-domains) och domäner med intermediär sulfatering (NA/NS-domains).
Biosyntes och funktion av heparansulfat
Alla (eller åtminstone nästan alla) celler har heparansulfat-proteoglykaner på sin yta. Proteoglykanerna finns också i basalmembraner och i annan extracellulär matrix som omger celler. De negativt laddade heparansulfat-kedjorna är sulfaterade och sulfatgrupperna bildar unika mönster på kedjorna. Dessa ser olika ut i olika celler och vävnader. Mönstret känns igen av interagerande proteiner (tillväxtfaktorer, cytokiner, morfogener, enzymer, matrixproteiner etc.) där de olika proteinerna ofta föredrar olika sulfateringsmönster för att binda till heparansulfat-kedjorna. Interaktioner mellan heparansulfat och proteiner påverkar flera fysiologiska och patologiska förlopp, däribland embryonalutveckling, cell-adhesion, angiogenes, cancer och neurodegenerativa sjukdomar.
Målet med vår forskning är att studera hur cellens biosyntes-maskineri regleras och därmed kunna förstå hur cellen designar heparansulfatets sulfateringsmönster. Biosyntesen sker i Golgiapparaten där flera enzymer behövs för att bygga heparansulfat-kedjan och generera mönstret av sulfatgrupper. För närvarande studerar vi hur biosyntesenzymerna samverkar genom att bilda komplex med varandra och karakteriserar även nyligen upptäckta biosyntes-intermediärer. I samarbete med genetiker karakteriserar vi även patologiska mutationer hos biosyntesenzymer.
Vi är också intresserade av degradation av heparansulfat. Patienter med en sällsynt genetisk sjukdom, Sanfilipp A, B eller C, har en starkt reducerad förmåga att bryta ner heparansulfat vilket resulterar i upplagring av polysackariden i cellens lysosomer. Detta leder på sikt till att främst nervceller förstörs och att livshotande hjärnskador uppstår. Med målsättningen att finna sätt att behandla dessa patienter har vi genererat zebrafisk-modeller för dessa sjukdomar som vi nu studerar.