Aristidis Moustakas forskargrupp
%20gruppbild%20Aris.webp)
TGF-β signalering och cancer cell plasticitet
Vår forskningsprofil faller inom det allmänna området molekylär- och cellbiologi. Vi har utvecklat specialiserad expertis inom signaltransduktion, reglering av genuttryck och cellplasticitet. Vi studerar dessa biologiska processer i sammanhang med cancer. Våra frågeställningar genererar betydande möjligheter till djup förståelse av cancerbiologi, skapandet av nya verktyg för upptäckt av cancer samt öppnar också möjligheter för framtida utformning av nya behandlingsmetoder.
Ett viktigt mål inom cancerforskningen är att förstå de så kallade ”kännetecknen för cancer”. Bland de fjorton kännetecknen fokuserar vi på de som kallas "lås upp fenotypisk plasticitet" och "aktivera invasion och metastas", eftersom dessa kännetecken direkt kopplar till cancermetastas, där målinriktad behandling förblir i stort sett otillgänglig. Metastaser är också den främsta dödsorsaken för cancerpatienter som får behandling. Således lovar forskning inom detta område att leda till utvecklingen av nya antimetastatiska protokoll, utöver utvecklingen av molekylära verktyg som kan följa metastatiska celler i patientvävnad.
Figur: Modell av en extracellulär vesikel som bär TGF-β och andra proteiner (till vänster), kryo-elektronmikroskopibilder av mänskliga bröstcancercellvesiklar som bär TGF-β (mitten) och mänskliga bröstcancerceller (röda) som cirkulerar i kärlen hos transgena zebrafiskar med grönt kärl, eftersom de extravaserar till svansen (gula pilspetsar).Sammanfattningsvis fördjupar våra medicinskt inriktade forskningsprogram vår förståelse av cancers kännetecken och försöker banbryta upptäckter i den biokemiska funktionen av ännu icke karaktäriserade gener på RNA- och proteinnivå.
Vi har utvecklat en stark forskningsaktivitet kring tillväxtfaktorfamiljen som kallas transforming growth factor beta (TGF-beta), vilken inkluderar proteiner som TGF-beta och bone morphogenetic proteins (BMP). TGF-beta eller BMP reglerar många olika biologiska processer i människokroppen, såsom celldelning, differentiering och celldöd. TGF-beta och BMP utsöndras från celler och binder till receptorer på cellytan. Receptorerna aktiverar Smad-proteiner och flera protein- och lipidkinasvägar inuti cellerna. Signalvägarna för TGF-beta-familjen regleras av olika proteiner eller RNA (kända som icke-kodande RNA) som säkerställer att molekylära signaler utför sina funktioner korrekt. Vi är intresserade av att avslöja dessa regleringsmekanismer eftersom de ofta fungerar dåligt i cancerceller och därmed felriktar de fysiologiska och homeostatiska funktionerna hos TGF-beta-familjen mot funktioner som främjar överlevnad och spridning av tumörvävnad inuti kroppen.
Vår forskning omfattar flera tumörtyper, bröst-, lung-, levercancer samt hjärntumörer (medulloblastom och glioblastom), i syfte att avslöja gemensamma, allmänna principer som förklarar beteendet hos dessa tumörtyper under inverkan av TGF-beta-familj faktorer. Vi kartlägger de komplexa signalvägarna och deras kopplingar till transkriptionsfaktorer och gennätverk som styr beteendet hos maligna celler.
Figur: Hierarkiskt genuttrycksdendrogram av 68 humana bröstcancercellinjer belyser att den trippelnegativa cellmodellen MDAMB231 (mitten rektangel) uppvisar differentieringsplasticitet och skiftar (röd pil) till ett luminalliknande bröstcancerfenotypiskt utrymme (vänster rektangel).
Vi använder komplementära cellmodeller som odlas in vitro i 2D eller i 3D som tumör-organoider, vi använder zebrafiskar och möss som värddjur för tumörtillväxt och metastas samt specialiserar oss på flera höggenomströmningstekniker såsom transkriptomik (bulk, single cell och spatial), epigenomik (CUT&RUN/TAG och kromatinimmunutfällnings-sekvensering) samt masspektrometri-baserad proteomik. De mest centrala cellbiologiska aspekterna av våra forskningsprogram inkluderar genreglering och epigenetiska mekanismer, icke-kodande RNA, utsöndring av extracellulära vesiklar och organisering av 3D-tumörvävnad.
Figur: Modell av en extracellulär vesikel som bär TGF-β och andra proteiner (till vänster), kryo-elektronmikroskopibilder av mänskliga bröstcancercellvesiklar som bär TGF-β (mitten) och mänskliga bröstcancerceller (röda) som cirkulerar i kärlen hos transgena zebrafiskar med grönt kärl, eftersom de extravaserar till svansen (gula pilspetsar).
Sammanfattningsvis fördjupar våra medicinskt inriktade forskningsprogram vår förståelse av cancers kännetecken och försöker banbryta upptäckter i den biokemiska funktionen av ännu icke karaktäriserade gener på RNA- och proteinnivå.