Kemiskt modifierad RNAi-läkemedelsdesign
Vårt projekt
Figuren ovan: Strukturell design av kemiskt modifierade oligonukleotider med förbättrad enzymatisk stabilitet och bioaktivitet.
För att designa effektiva antisens- och RNAi-läkemedel är strukturella och kemiska modifieringar nödvändiga för att förbättra den terapeutiska potentialen hos oligonukleotidläkemedel. I vårt laboratorium använder vi syntetisk organisk kemi för att skapa nya kemiskt modifierade DNA- och RNA-molekyler genom att använda flerstegs syntetisk organisk kemi för att generera designerläkemedel som är mer potenta än traditionella läkemedel. Sådana modifieringar förbättrar inte bara nukleasstabiliteten hos läkemedel i humant serum, utan förbättrar också läkemedelseffektiviteten genom att förbättra den biokemiska reaktionen. Dessa kemiskt modifierade interfererande RNA-molekyler modulerar också termodynamisk asymmetri hos duplexen, vilket underlättar selektiv rekrytering av den önskade strängen inom det RNA-inducerade tystande komplexet (RISC). En sådan kemisk design av modifierat siRNA som gynnsamt kan interagera med enzymerna inom RISC-komplexet och modulera RNAi-maskineri är av stor betydelse för att utveckla nästa generations RNAi-terapi. I vårt laboratorium undersöker vi ständigt strategier för att manipulera nukleinsyrastrukturen för att förbättra läkemedelsmolekylernas terapeutiska index.
Publikation
- Barman, J.; Gurav, D.; Oommen, O. P.; Varghese, O. P. 2′-N-Guanidino,4′-C-ethylene bridged thymidine (GENA-T) modified oligonucleotide exhibits triplex formation with excellent enzymatic stability. RSC Advances 2015, 5, 12257-12260. http://dx.doi.org/10.1039/C4RA14721A